Introducere
Pielea este un organ neuro-imuno-endocrin complex, bogat atât în celule ale sistemului imun, cât și în terminații nervoase senzitive. Interacțiunea dintre aceste componente permite organismului să răspundă rapid la stimuli mecanici, termici, chimici și imunologici.
Conceptul de neuroinflamație cutanată descrie inflamația la care participă activ sistemul nervos periferic, în special fibrele nervoase senzitive și mediatorii eliberați de acestea. Fibrele nervoase pot secreta neuropeptide, dintre care cele mai importante sunt substanța P (SP) și CGRP. Acestea pot influența mastocitele, keratinocitele, celulele endoteliale și celulele imune, contribuind la vasodilatație, recrutarea celulară și producerea de citokine. (PubMed)
În paralel, celulele imune și keratinocitele produc molecule capabile să activeze sau să sensibilizeze neuronii senzoriali. Astfel, comunicarea nu este unidirecțională: nervii influențează inflamația, iar inflamația modifică funcția nervoasă.
Această perspectivă este deosebit de relevantă pentru două boli inflamatorii frecvente, dermatita atopică și psoriazisul, precum și pentru unul dintre cele mai importante simptome dermatologice – pruritul.
2. Baza biologică a neuroinflamației cutanate
Terminațiile nervoase senzitive sunt distribuite în epiderm și derm și detectează numeroși stimuli proveniți din mediul extern sau generați local. Activarea lor poate conduce la eliberarea unor neuropeptide, precum SP și CGRP.
Substanța P poate interacționa cu receptorul neurokinin-1 (NK1R) și poate influența activitatea mastocitelor și a altor celule inflamatorii. CGRP are efecte importante asupra vaselor sanguine și poate modula răspunsul imun. Alte neuropeptide implicate includ VIP, somatostatina și neuropeptidul Y. (PubMed)
Un alt grup important de molecule îl constituie canalele ionice din familia TRP (transient receptor potential), în special TRPV1 și TRPA1. Acestea sunt exprimate de neuronii senzoriali și contribuie la detectarea stimulilor pruritogeni și nociceptivi. Activarea lor poate crește excitabilitatea neuronală și poate favoriza eliberarea neuropeptidelor.
În plus, receptori precum IL-31RA, OSMR, TSLPR, PAR-2, NK1R și anumite MRGPR sunt implicați în transmiterea pruritului și în comunicarea dintre sistemul nervos și celulele imune. (PubMed)
Prin urmare, inflamația cutanată poate fi privită ca rezultatul unui circuit complex:
stimulus → activare imună/keratinocitară → activare neuronală → eliberare de neuropeptide → amplificarea inflamației → sensibilizare neuronală.
3. Neuroinflamația și pruritul
Pruritul este definit drept o senzație neplăcută care determină dorința de a se scărpina. Din punct de vedere fiziopatologic, acesta este un fenomen complex, în care participă atât sistemul nervos periferic, cât și sistemul nervos central.
Mult timp, histamina a fost considerată mediatorul principal al pruritului. Cercetările moderne au demonstrat însă că o proporție importantă a pruritului din bolile inflamatorii cutanate este histamin-independentă.
Neuronii senzoriali exprimă receptori pentru numeroși mediatori pruritogeni, inclusiv IL-31, TSLP și diverse proteaze. Acești mediatori pot activa direct neuronii sau le pot crește sensibilitatea. (PubMed)
Un rol important îl are IL-31, citokină asociată în special cu răspunsul imun de tip Th2. Receptorul IL-31 este format din IL-31RA și OSMRβ și este exprimat inclusiv pe neuronii senzoriali. Activarea acestei căi poate induce prurit și poate contribui la sensibilizarea neuronală. (PubMed)
Date recente susțin o viziune mai complexă asupra IL-31, aceasta fiind considerată nu doar o citokină pruritogenă, ci un mediator important al comunicării dintre sistemul imun și sistemul nervos senzorial. (PubMed)
4. Dermatita atopică: exemplul clasic al interacțiunii neuro-imune
Dermatita atopică (DA) este o boală inflamatorie cronică caracterizată prin alterarea barierei cutanate, inflamație imună și prurit intens.
Patogeneza DA implică o interacțiune complexă între:
disfuncția barierei epidermice;
răspunsul imun predominant Th2;
keratinocite;
terminații nervoase senzitive;
mediatori neuroimuni.
În DA, citokine precum IL-4 și IL-13 contribuie la inflamație și alterarea barierei cutanate, în timp ce IL-31 este strâns asociată cu pruritul. TSLP și IL-33 produse de keratinocite pot contribui, de asemenea, la activarea răspunsului imun și neuronal. (PubMed)
4.1. IL-31 și pruritul
IL-31 reprezintă unul dintre cele mai importante exemple de citokină cu funcție neuro-imună. Este produsă în special de limfocitele Th2 și acționează asupra receptorilor prezenți pe neuronii senzoriali.
Activarea receptorului IL-31RA/OSMRβ conduce la transmiterea semnalului pruriginos și poate contribui la dezvoltarea unui cerc vicios:
inflamație → IL-31 → activare neuronală → prurit → scărpinat → lezarea barierei cutanate → inflamație suplimentară.
Acest mecanism explică parțial de ce controlul pruritului poate avea efecte importante asupra întregii evoluții clinice a bolii.
4.2. Axa mastocit–neuron
Mastocitele se află în apropierea terminațiilor nervoase cutanate și pot participa la comunicarea bidirecțională dintre sistemul imun și sistemul nervos.
Aceste celule pot elibera histamină, triptază și nerve growth factor (NGF), mediatori care pot crește excitabilitatea neuronală. La rândul lor, neuronii pot influența activitatea mastocitelor prin intermediul neuropeptidelor. Cercetări recente consideră această axă mastocit–neuron una dintre componentele importante ale pruritului cronic din dermatita atopică. (PubMed)
4.3. Cercul prurit–scărpinat
Un aspect esențial al DA este existența unui feedback pozitiv între prurit și inflamație.
Scărpinatul produce microtraumatisme epidermice, crește eliberarea unor mediatori inflamatori și agravează disfuncția barierei cutanate. Bariera deteriorată permite pătrunderea mai ușoară a alergenilor și iritanților și favorizează activarea keratinocitelor.
Astfel se formează cercul:
inflamație → prurit → scărpinat → deteriorarea barierei → inflamație.
În plus, pruritul cronic poate determina sensibilizare periferică și centrală, ceea ce explică de ce intensitatea pruritului nu este întotdeauna proporțională cu severitatea leziunilor cutanate.
5. Neuroinflamația în psoriazis
Psoriazisul este o boală inflamatorie imun-mediată caracterizată prin hiperproliferarea keratinocitelor și activarea axei IL-23/Th17.
Deși componenta imunologică este bine documentată, există tot mai multe date privind participarea sistemului nervos la inițierea și menținerea inflamației psoriazice.
Fibrele nervoase senzitive eliberează neuropeptide precum substanța P și CGRP, care pot influența celulele dendritice, limfocitele T și keratinocitele. Această comunicare poate contribui la menținerea unui microambient proinflamator. (PubMed)
Interesant este faptul că leziunile psoriazice prezintă modificări ale densității și distribuției fibrelor nervoase. Studii histologice au evidențiat creșterea fibrelor nervoase imunoreactive pentru neurofilamente și modificări ale conținutului de substanță P în pielea lezională. (PubMed)
5.1. Stresul și psoriazisul
Mulți pacienți cu psoriazis raportează agravarea bolii în perioadele de stres psihologic. Relația dintre stres și psoriazis poate fi explicată parțial prin interacțiunea dintre sistemul nervos, axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană și sistemul imun.
Stresul poate modifica eliberarea de mediatori neuroendocrini și poate influența răspunsul inflamator. Date recente descriu implicarea neuropeptidelor, a axei HPA și a unor căi intracelulare precum NF-κB, MAPK și JAK-STAT în această interacțiune. (PubMed)
Prin urmare, stresul nu trebuie considerat o simplă reacție psihologică secundară bolii, ci poate reprezenta unul dintre factorii capabili să moduleze activitatea inflamatorie cutanată.
6. Similarități și diferențe între dermatita atopică și psoriazis
Deși DA și psoriazisul sunt boli diferite din punct de vedere imunologic, ambele demonstrează importanța axei neuro-imune.
În dermatita atopică predomină răspunsul imun de tip Th2, iar IL-4, IL-13, IL-31, TSLP și IL-33 au roluri importante. În psoriazis, inflamația este dominată de axa IL-23/Th17, cu participarea IL-17 și IL-22.
Cu toate acestea, în ambele boli există:
activarea neuronilor senzoriali;
eliberarea de neuropeptide;
comunicare între keratinocite și fibre nervoase;
participarea canalelor TRP;
influența stresului asupra inflamației;
existența unor mecanisme de sensibilizare neuronală;
interacțiunea bidirecțională între nervi și celulele sistemului imun.
Aceste asemănări susțin conceptul că sistemul nervos nu este doar un „transmițător” al simptomelor, ci poate participa activ la patogeneza bolii.
7. Implicații terapeutice
Înțelegerea mecanismelor neuro-imune a deschis noi direcții terapeutice.
Un exemplu important îl reprezintă blocarea căii IL-31/IL-31RA. Antagoniștii acestei căi au demonstrat reducerea pruritului în afecțiuni pruriginoase, confirmând importanța IL-31 în comunicarea dintre sistemul imun și neuronii senzoriali. (PubMed)
De asemenea, terapiile care inhibă semnalizarea JAK-STAT pot influența simultan componente inflamatorii și neuroimune. Cercetări recente sugerează că IL-31 și oncostatin M pot utiliza căi convergente, inclusiv JAK1-STAT3, în pruritul cronic. (PubMed)
Alte potențiale ținte includ:
TRPV1;
TRPA1;
NK1R;
PAR-2;
TSLPR;
OSMR;
receptorii MRGPR;
interacțiunea mastocit–neuron.
Aceste direcții sunt importante deoarece terapiile viitoare ar putea viza nu doar inflamația propriu-zisă, ci și sensibilizarea neuronală și transmiterea pruritului.
8. Perspective de viitor
Neuroimunologia cutanată reprezintă un domeniu aflat într-o dezvoltare rapidă. Cercetările recente au mutat accentul de la studiul separat al sistemului nervos și al sistemului imun către analiza unei rețele integrate.
O direcție importantă este identificarea unor subtipuri neuronale distincte și a receptorilor care răspund diferitelor citokine. În cazul IL-31, date recente sugerează că neuronii responsivi nu reprezintă o populație complet omogenă, ceea ce poate avea implicații pentru dezvoltarea unor terapii mai selective. (PubMed)
În viitor, tratamentul bolilor inflamatorii cutanate ar putea deveni din ce în ce mai personalizat, prin identificarea profilului imun și neuronal al fiecărui pacient.
De asemenea, înțelegerea circuitului creier–nerv periferic–piele–sistem imun ar putea explica mai bine relația dintre stres, somn, prurit și activitatea bolilor dermatologice.
9. Concluzii
Neuroinflamația reprezintă un mecanism important în fiziopatologia mai multor boli dermatologice inflamatorii. Pielea trebuie privită ca un organ în care sistemul nervos, sistemul imun și celulele cutanate comunică permanent.
În dermatita atopică, interacțiunea dintre IL-31, IL-4, IL-13, TSLP, terminațiile nervoase și mastocite contribuie la apariția și perpetuarea pruritului și inflamației. În psoriazis, neuropeptidele precum substanța P și CGRP și activarea fibrelor senzitive pot participa la menținerea răspunsului inflamator.
Pruritul constituie un exemplu deosebit de relevant al acestei interacțiuni, deoarece reprezintă rezultatul atât al activării periferice a neuronilor, cât și al procesării centrale a semnalului.
Înțelegerea acestor mecanisme a permis apariția unor noi ținte terapeutice și poate contribui la dezvoltarea unor tratamente capabile să controleze simultan inflamația și sensibilizarea neuronală. Neuroimunologia cutanată reprezintă, astfel, una dintre direcțiile importante ale dermatologiei moderne.
Bibliografie
Irie H, Kabashima K. Rethinking interleukin-31: A neuroimmune orchestrator of itch beyond Th2 immunity. Allergology International. 2026;75(3):358–365. doi:10.1016/j.alit.2026.04.004. (PubMed)
Taliyan R, et al. Neurogenic Inflammation and Immune Dysregulation in Psoriasis: Mechanistic Pathways and Emerging Interventions. 2025. PubMed PMID: 41391748. (PubMed)
Escalante A, Serra-Baldrich E. Pathogenic mechanisms underlying itch in atopic dermatitis: the emerging role of neuroimmune interactions. European Journal of Dermatology. 2023;33(4):343–349. doi:10.1684/ejd.2023.4514. (PubMed)
Ruppenstein A, Limberg MM, Loser K, Kremer AE, Homey B, Raap U. Involvement of Neuro-Immune Interactions in Pruritus With Special Focus on Receptor Expressions. 2021. PMID: 33681256. (PubMed)
Feld M, Garcia R, Buddenkotte J, Steinhoff M. The emerging role of neuroimmune interactions in atopic dermatitis and itch. FEBS Journal. 2021. doi:10.1111/febs.15860. (PubMed)
Cevikbas F, Steinhoff M. IL-31: The “itchy” cytokine in inflammation and therapy. Allergy. 2021. doi:10.1111/all.14791. (PubMed)
Cevikbas F, et al. Neuroimmune interactions in chronic itch of atopic dermatitis. 2019. PMID: 31566796. (PubMed)
Kabashima K, et al. Interleukin-31 pathway and its role in atopic dermatitis: a systematic review. 2017. doi:10.1080/09546634.2017.1290205. (PubMed)
Ständer S, et al. Emerging role of interleukin-31 and interleukin-31 receptor in pruritus in atopic dermatitis. 2017. PMID: 28670717. (PubMed)
O’Connor TM, O’Connell J, O’Brien DI, Goode T, Bredin CP, Shanahan F. The role of substance P and neurogenic inflammation in skin disease. Review literature on neuropeptide-mediated inflammation.
Roosterman D, Goerge T, Schneider SW, Bunnett NW, Steinhoff M. Neuronal control of skin function: the skin as a neuroimmunoendocrine organ. Physiological Reviews.
Pavlovic S, et al. Skin neurogenic inflammation. 2018. PMID: 29713744. (PubMed)
Molecular Mechanisms of Neurogenic Inflammation of the Skin. 2023. PMID: 36902434. (PubMed)
Neuropeptides in the skin: interactions between the neuroendocrine and the skin immune systems. PMID: 9583747. (PubMed)
Mast cell-neuron axis as a core mechanism in chronic pruritus of atopic dermatitis: from mechanistic insights to therapeutic targets. 2025. PMID: 41235218. (PubMed)
Tashjian R, et al. Convergent Oncostatin M and IL-31 Signaling in Chronic Pruritic Dermatoses: A Neuroimmune JAK-STAT Perspective. 2026. PMID: 42220857. (PubMed)
